淀粉样β1-42（Aβ42）、总tau（tau）和在苏氨酸181处磷酸化的tau（p-tau-181）的异常水平是大脑中存在阿尔茨海默病（AD）病理的生物标志物，也是整个认知连续性的AD既定研究标准的一部分。

基于生物标志物的分类方案取决于切点，并且存在不同的方法来确定这种切点。最常用的传统方法是通过优化检测临床AD型痴呆的敏感性和特异性来确定切点，与对照组相比。然而，使用临床标签作为结果的方法可能不是最佳的，因为临床标签并不能最佳地反映AD病理的缺失或存在。

例如，近30%的70多岁认知完整的人有AD病理，而高达20%的临床AD痴呆病例在神经病理检查中没有显示AD病理。因此，基于临床标签的切点可能是有偏见的。高斯混合模型提供了一种方法来确定独立于临床信息的切点。这种方法是基于这样的概念：人群中生物标志物的分布是属于亚群的数值的混合物，即正常人和受影响的人。以前使用这种方法的研究发现了Aβ42水平的双峰分布，其中的切点（即这些分布的交点）高于临床上的切点，从而使痴呆症前期的检测更加敏感。然而，到目前为止，还不清楚是否也能检测到t-tau和p-tau水平的无偏差切点。

脑脊液（CSF）中的高t-tau水平被认为反映了神经元的变性或损伤，在各种涉及神经元死亡的情况下，如急性中风后，CSF中可以发现高t-tau水平。

相反，p-tau-181被认为反映了大脑中磷酸化tau的形成，并更具体地代表了神经纤维缠结的形成，这是AD的神经病理学特征之一。由于tau病理学是AD的一个标志，可以假设与淀粉样蛋白相似，t和p-tau水平可能是属于正常和受影响个体的混合值，从中可以确定无偏见的切割点。

藉此，阿姆斯特丹大学的Flora H. Duits等人， 探究可以用高斯混合模型确定CSF t-和p-tau水平的亚群并确定切点。他们从临床和生物学特征以及认知能力下降的纵向轨迹方面来描述tau亚组的特点。并在独立的ADNI队列中重复分析，以确定所确定的亚组的稳健性，并通过研究t-tau和p-tau水平的纵向变化测试组成员的稳定性。最后，比较了ADNI中一个子集的个人的tau PET摄取量的亚组。

他们在两个独立的队列（阿姆斯特丹老年痴呆症队列和ADNI）中使用高斯混合模型研究了整个临床范围的CSF t-tau和p-tau切点。

正常认知（NC）（总人数=1111）、轻度认知障碍（MCI）（总人数=1213）和6++t-tau病痴呆（AD）（总人数=1524）的个体被纳入。

在这两个队列中，确定了四种CSF t-和p-tau的分布和三种相应的切点。

越来越高的tau亚组的特点是MMSE下降更快，发展为AD的风险更高（队列/平台依赖的HR，t-tau 1.9-21.3；p-tau 2.2-9.5）。

该研究的重要意义在于发现了：在两个独立的队列中，t-tau和p-tau水平显示出四个亚组。越来越高的tau亚组与更快的临床衰退有关，表明该方法可能有助于更精确的预后。

原文出处：
ADNI, Duits FH, Wesenhagen KEJ, et al. Four subgroups based on tau levels in Alzheimer’s disease observed in two independent cohorts. Alz Res Therapy. 2021;13(1):2. doi:10.1186/s13195-020-00713-3