肺动脉高血压（PAH）病理学涉及肺动脉重塑，血管收缩和原位血栓形成，增强的肺血管阻力和压力，以及右心脏衰竭和死亡。炎症是 PAH 的一个突出病理特征。在 PAH 患者的肺活组织检查中，在肺血管周围间隙和丛状病变周围发现炎性细胞浸润，包括巨噬细胞。PAH 患者血清中促炎介质，如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 升高，可以预测特发性 PAH 患者的生存。

激肽 B1 受体参与炎症的多种病理过程。激肽是促炎肽，可通过激活两种受体亚型 B1 和 B2发挥多种生物学作用。激肽 B1 受体通常表达较弱，但在受伤或暴露于促炎剂（如细胞因子和内毒素）后会强烈上调，而 B2 受体则是组成型表达。激肽 B2 受体激活被认为介导了激肽的大部分有益心血管作用，以及血管紧张素 1 转化酶抑制剂的有益作用。相反，激肽 B1 受体参与多种病理过程，包括炎症、血小板活化、平滑肌收缩、血管通透性增加、水肿、疼痛、细胞因子和趋化因子释放、细胞增殖和组织重塑。

本研究旨在检测用小分子口服活性非肽 B1 受体拮抗剂 BI113823 治疗是否可以挽救预先存在的 PAH 和血管重构，并预防大鼠的右心衰竭和死亡。动物模型的选择对于发现治疗多环芳烃的新药物也至关重要。

研究方法：

左侧肺切除的雄性 Wistar 大鼠注射野百合碱以诱导 PAH。三周后，当 PAH 完全建立时，大鼠每天接受 BI113823 或载体的治疗，持续 3 周。

研究结果：

野百合碱注射后第 21 天至第 42 天用 BI113823 治疗逆转了已建立的 PAH，如平均肺动脉压 (mPAP) 的标准化值所示。BI113823疗法逆转了肺血管重构、肺动脉新内膜形成和心肺纤维化，降低了右心室压力，右心肥大，改善了心输出量，并预防了右心衰竭和死亡。

用 BI113823 治疗可减少 TNF-α 和 IL-1β 以及支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的募集，减少 CD-68 阳性巨噬细胞和血管周围区域增殖细胞核抗原 (PCNA) 的表达，并减少 iNOS、B1 受体、基质的表达金属蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP-9 蛋白，以及肺中 ERK1/2 和 AKT 的磷酸化。

与载体处理的对照相比，用 BI113823 处理降低了右心 ANP、BNP、βMHC、CGTF、collange-I 和 IV 的 mRNA 表达。在人类单核细胞培养物中，BI113823 减少了 LPS 诱导的 TNF-α 产生、MMP-2 和 MMP-9 表达，并减少了 TNF-α 诱导的单核细胞迁移。

研究结论：

BI113823 可以逆转血管重构的进程，减轻肺动脉高压，并预防右心衰竭和死亡。 BI113823 提供的保护作用是通过抑制巨噬细胞浸润和随后下调促炎介质介导的。 该方案为进展性肺动脉高压的抗炎和重塑治疗提供了一种独特的新方法。

 

 

参考文献：

Rampa DR, Murugesan P, Chao H, Feng H, Dai W, Lee D, Pekcec A, Doods H, Wu D. Reversal of pulmonary arterial hypertension and neointimal formation by kinin B1 receptor blockade. Respir Res. 2021 Oct 30;22(1):281. doi: 10.1186/s12931-021-01875-w. PMID: 34717626; PMCID: PMC8557528.