尽管纤维状淀粉β（Aβ）在大脑中的沉积被认为是最早的病理变化之一，至少在阿尔茨海默病（AD）的临床诊断前十年就已发生，但迄今为止，针对Aβ的治疗在减缓认知能力下降方面基本上是无效的，最近报道的临床效果不大。

对于AD治疗试验的失败，有很多解释，特别是在疾病过程中，治疗的时间太晚，针对错误的目标，或者治疗未能正确地与目标接触。也有可能不是所有的认知能力下降，即使被诊断为AD生物标志物，也是由于AD病理，即Aβ和tau导致的神经变性。既然如此，AD病理学在多大程度上解释了AD连续体中活着的个体的临床症状和疾病进展，这对于有效疗法的开发和定位确实有很大的意义。

先前的临床病理学研究有强有力的证据表明，与年龄有关的神经病变占晚年认知衰退变化的40%至50%，其中AD的病理标志物占变化的30%至36%。

此外，在个人层面上，观察到的认知能力下降中，AD病理学所占的比例从22%到100%不等。这些发现突出了认知老化的复杂性，对正在进行的开发有效疗法的努力具有重要意义，但只是部分地阐明了精确的病理顺序及其对活人认知障碍和衰退的影响。

随着体内评估AD病理生物标志物的进展，现在有令人信服的证据表明，AD在其连续体中是一种性质复杂的疾病；Aβ、tau和神经变性作为动态的神经病理因素，对认知有一致的影响；整个疾病连续体中不同的病理阳性阶段可能有影响临床疾病进展的独特机制。

利用多模态神经影像学，宾夕法利亚大学大学的Duygu Tosun等人， 探究了认知障碍和衰退在多大程度上是由影像学标志物检测到的Aβ和tau病变及神经退行性水平所决定的，特别是用florbetapir或florbetaben正电子发射断层扫描（PET）检测全局Aβ负担，用flortaucipir PET检测tau负担和解剖分布，用结构磁共振成像（MRI）检测神经退行性的解剖分布。

他们在248名Aβ阳性的认知障碍和痴呆老人中，采用偏最小二乘法结构方程路径模型评估成像生物标志物（全局Aβ-正电子发射断层扫描[PET]摄取、区域tau-PET摄取和基于磁共振成像的区域萎缩）和风险因素（年龄、性别、教育、脂蛋白E[APOE]和白质损伤）对横断面认知障碍和纵向认知衰退的直接和间接影响。

他们发现：在横断面，Aβ占认知损害变异的16%，tau占46%-47%，萎缩占25%-29%，但认知损害总变异的53%-58%是通过纳入AD危险因素的中介和直接影响来解释的。

Aβ-tau-萎缩途径占纵向认知衰退变异的50%-56%，而Aβ、tau和萎缩分别独立解释了16%、46%-47%和25%-29%的变异。

这些发现表明：去除Aβ并完全停止对tau和神经变性的下游影响的治疗方法，在减缓认知衰退或逆转认知障碍方面仅有部分效果。

原文出处：
Tosun D, Demir Z, Veitch DP, et al. Contribution of Alzheimer’s biomarkers and risk factors to cognitive impairment and decline across the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimer’s & Dementia. Published online October 14, 2021:alz.12480. doi:10.1002/alz.12480