结直肠癌全球发病率排名第三，死亡率排名第二。对于接受标准一线和二线治疗进展的晚期结直肠癌患者，三线治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102，但疗效一般。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)的应用为提高转移性CRC (mCRC)疗效带来了新的希望。但是，对于微卫星稳定（MSS）或无错配修复蛋白缺失（pMMR）的晚期结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗无效。在一项II期临床研究，瑞戈非尼联合nivolumab治疗难治性mCRC（MSS或pMMR）的客观缓解率(ORR)为36%，中位无进展生存期(PFS)为7.9个月。因此，抗血管治疗联合PD-1抑制剂有可能改善患者的预后。近期，来自南昌大学的团队开展了相关研究，评估呋喹替尼+PD-1抑制剂（FP） vs 瑞戈非尼+ PD-1抑制剂（RP）治疗难治性微卫星稳定的转移性结直肠癌患者的疗效。相关结果发表在Frontiers in Oncology杂志上。

该研究回顾性收集2019年6月至2021年3月期间MSS或pMMR mCRC患者的数据。分析比较了FP和RP的疗效和安全性。

共51例患者纳入研究，其中FP方案治疗28例，RP方案治疗23例。接受FP或RP作为mCRC治疗的三线治疗的有56.9%，3线以上的有43.1%。39例(76.5%)为左半肿瘤，12例(23.5%)为右半肿瘤，38例(74.5%)有肝转移。原发肿瘤基因突变中，14例为RAS突变，1例为BRAF突变，18例为RAS/BRAF野生型。联合治疗中，呋喹替尼初始剂量分别为3mg(20例)、4mg(5例)、5mg(3例);至于瑞戈非尼, 17例患者开始服用80mg, 5例患者开始服用120mg, 1例患者开始服用160mg。使用的PD-1抑制剂类型有信迪利单抗（sintilimab）, 卡瑞利珠单抗（camrelizumab）, 特瑞普利单抗（toripalimab）和纳武利尤单抗（nivolumab）。FP组中使用PD-1抑制剂有sintilimab(53.6%)和camrelizumab (46.4%)， RP组中camrelizumab(52.2%)是最常见的PD-1抑制剂。

全人群的ORR为7.8% (4/51)，FP组的ORR为7.1% (2/28)，而RP组ORR为8.7%(2/23)。FP组的DCR(89.3%)高于RP组(56.5%)，全人群的DCR为74.5%。FP组获得疾病稳定（SD）的比例显著高于RP组(82.1% vs. 47.8%， P = 0.01)。

             疗效评估

FP组的中位无进展生存期（PFS）为6.4个月(HR = 0.445;95% CI: 5.527-7.273)， RP组3.9个月(HR = 0.594;95% CI: 2.736-5.064)，差异有统计学意义(P = 0.0209)。

              PFS

无肝转移患者中，FP组和RP组的中位无进展生存期(PFS)有显著差异(P<0.0001)，但在肝转移患者中差异无统计学意义(P>0.05)。对于KRAS野生型患者，FP组和RP组之间的中位PFS有显著差异(P=0.0288)。对于KRAS突变患者，两组之间没有显著差异(P = 0.1836)。基于肿瘤的原发部位，左半结直肠癌患者FP组和RP组的中位PFS差异有统计学意义(P=0.0105)，而右半结肠癌患者两组的中位PFS差异无统计学意义(P= 0.8538)。此外，FP组与RP组伴或不伴腹膜转移患者的中位无进展生存期(PFS)无显著差异(P >0.05)。

             亚组分析PFS

对28例FP组患者和23例RP组患者的不良事件进行评估。所有患者都经历了不良事件。FP组任何级别的常见治疗相关不良事件(AE)为肝功能异常(42.8%)、手足综合征(39.3%)、高血压(35.7%)、毛细血管内皮增生(RCCEP)(39.3%)和蛋白尿(32.1%)。RP组中与治疗相关的任何级别的常见AE为肝功能异常(52.2%)、 手足综合征(43.5%)、高血压(39.1%)、RCCEP(39.1%)、蛋白尿(30.4%)和疲劳(30.4%)。RP组的肝功能异常、手足综合征和高血压发生率高于FP组,但差异无统计学意义。FP组的3级不良事件是腹泻(n = 1)和肝脏功能异常(n = 2);没有因不良事件而死亡。RP组3级不良事件为手足综合征(n = 1)、皮疹(n = 1)、肝功能异常(n = 1)、结肠穿孔(n = 1)、心肌酶升高(n = 1);一名患者死于免疫性心肌炎。

多因素分析显示，呋喹替尼对比瑞戈非尼的治疗方式是PFS的独立危险因素(HR = 2.688;95%CI:1.246 5.797;P = 0.012)。

        多因素PFS危险因素

综上，该研究表明，呋喹替尼+PD-1抑制剂（FP）可改善难治性微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌患者的PFS。

原始出处：

Sun L, Huang S, Li D, Mao Y, Wang Y and Wu J (2021) Efficacy and Safety of Fruquintinib Plus PD-1 Inhibitors Versus Regorafenib Plus PD-1 Inhibitors in Refractory Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer. Front. Oncol. 11:754881.doi: 10.3389/fonc.2021.754881