阿尔茨海默病（AD）有很强的潜在遗传因素。然而，在大多数非孟德尔型AD患者中，没有一个基因突变可以被确定为致病因素，研究表明，AD是一种少基因或多基因疾病。与最常见的APOE基因型ε3/ε3相比，杂合型APOE ε4的存在使AD的发病几率增加2-3倍，纯合型则增加14.9倍。此外，APOE ε4的存在加速了AD的发病年龄（AOO），非携带者的平均AOO为84.3岁，而APOE ε4/ε4者为68.4岁。

尽管AD的风险很高，但人们已经认识到APOE ε4同型者之间存在相当大的表型多样性，从早发的AD到终生没有认知障碍的症状。由于这种风险的多变性，APOE ε4基因型，即使是在纯合状态下，也没有表现出对AD易感性或AD AOO的个体预测的可靠效用。

利用大型AD相关的全基因组关联研究（GWAS）的数据，研究人员开发了多基因风险评分（PRS），并用于预测AD的风险。在最近的一项研究中，研究人员探究了AD PRS的作用（不包括APOE区域）。作为APOE ε4/ε4 AD风险谱两个表型极端之间风险的潜在修饰因素，研究人员比较了认知健康的无AD老年APOE ε4/ε4对照组和临床诊断的APOE ε4/ε4早发AD病例之间的PRS。

研究人员评估了年龄≥75岁的认知健康的APOE ε4同型者（n = 213）和年龄≤65岁的早发APOE ε4同型AD病例（n = 223）之间的多基因风险评分（PRS），作为对这种多样性的解释。

密度图显示病例和对照组在脂蛋白E（APOE）ε4/ε4极端和APOEε3/ε3极端的多基因风险分数分布差异

结果显示，与认知健康的老年APOE ε4/ε4对照组相比，APOE ε4同型AD病例的PRS明显较高（几率[OR]8.39；置信区间[CI]2.0-35.2；P=0.003）。APOE ε3/ε3 极端表型之间的类似PRS 差异没有那么明显（OR 3.13；CI 0.98-9.92；P = .053），尽管数字和可信度相似。在这些年龄极端的病例对照之间，教育程度PRS没有统计学差异。

总之，AD的PRS有助于改变我们对于APOE ε4/ε4基因型在风险表型极端的认知。

 

原始出处：

Aamira J. Huq et al. Polygenic score modifies risk for Alzheimer's disease in APOE ε4 homozygotes at phenotypic extremes. Alzheimer's & Dementia (2021).