阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，主要影响老年人群。AD是一种进展性疾病，这意味着临床特征在诊断前的许多年中逐渐发展。在疾病发生前预测AD风险的能力对于为临床试验分层或为功能实验研究选择候选人具有重要意义。考虑到与这些目标相关的时间和劳动力成本，选择那些高风险或低风险的AD个体必须尽可能的可靠。

大约35%的痴呆症终身风险是可以通过教育、营养、医疗保健和社会贫困等因素来改变的，包括更好地管理血管风险因素，其患病率随时间推移而降低。更好地管理这些危险因素的效果表现为发病年龄的推迟，这在许多研究中都有所体现。然而，随着寿命的延长，该病的发病率仍然上升。

如果从人群中招募对照组并且/或对照组比病例年轻，那么他们中的一部分将在较晚的时间发展成AD。由于发病年龄的潜在延迟，即使是年龄匹配的对照样本也有可能包括未来尚未出现症状的AD病例。因此，由于年龄相关的病理变化，与AD相关的效应大小较小的基因在这类研究中可能被忽略。例如，APOE-ε4等位基因与发病年龄提前有关，但ε4等位基因在人群中的频率随着年龄的增加从0.18下降到0.09。

在一些全基因组关联研究（GWAS）中，临床定义的AD病例与认知正常的个体进行比较，这些个体不一定是年龄匹配的。最近的一项研究将发病年龄相对较小的AD病例与百岁老人的对照组进行比较，观察到该研究中GWAS重要SNP的效应大小平均是原始GWAS研究计算的两倍，这证实了对照组的年龄与病例相匹配，甚至比病例更老，对预测AD风险的重要性。

AD的多基因风险分数（PRS）为可靠地识别AD的高风险和低风险个体提供了独特的可能性。然而，对于应该使用什么方法来计算遗传风险分数，如何对APOE的影响进行建模，SNP选择的最佳p值阈值（pT）是什么，以及如何在不同的研究和方法之间比较分数，目前该领域几乎没有一致意见。

APOE等位基因频率和年龄对遗传风险分值的影响

最近，研究人员在Nature Communications杂志发文表明，用两个预测因子（APOE和不包括APOE区域的PRS）的模型，在SNP选择的pT<0.1时，可以达到最佳的预测准确性。

不同PRS方法的样本预测准确率是相似的，但个人的分数和他们的相关排名不同。

因此，该研究结果表明，将PRS与人群平均数而不是样本平均数进行标准化，可以使个人的分数在不同的研究中具有可比性。该研究强调了在评估个人AD风险时多基因分析的最佳策略。

 

原始出处：

Ganna Leonenko et al. Identifying individuals with high risk of Alzheimer’s disease using polygenic risk scores. Nature Communications (2021).