肝癌是癌症相关死亡的一个主要原因。肝细胞癌（HCC）作为最常见的肝癌形式，是一种侵袭性的恶性肿瘤。统计显示，HCC约占所有肝脏恶性肿瘤的85-90%，但是目前针对HCC有效的治疗方案很少。此外，HCC中如果出现最普遍的致癌突变是无法治愈的。

晚期HCC患者一般会接受系统性治疗，如索拉非尼、仑伐替尼或阿特唑单抗和贝伐替尼。

仑伐替尼（lenvatinib）是一种口服的多种受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT和RET，其被用于治疗晚期HCC患者。遗憾的是，仑伐替尼的总反应率只有24.1%，这突出表明我们需要确定联合疗法，以提高HCC治疗过程中，基于仑伐替尼疗法的临床效益。

最近，研究人员利用以基因组为中心的CRISPR-Cas9遗传学筛选，并发现表皮生长因子受体（EGFR）的抑制与仑伐替尼在肝癌中的合成致死效应。

表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼和仑伐替尼的组合在体外表达表皮生长因子受体的肝癌细胞系中，以及在体内异种移植的肝癌细胞系、免疫功能健全的小鼠模型以及带有患者来源的HCC肿瘤的小鼠体内都显示出强大的抗增殖作用。

在体外和体内，仑伐替尼和EGFR抑制剂对EGFR高表达的肝癌细胞的合成致死作用。

从机制上讲，仑伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制导致了EGFR-PAK2-ERK5信号轴的反馈性激活，而这一信号轴被EGFR的抑制所阻止。

临床数据显示，用仑伐替尼和吉非替尼的组合治疗12名对仑伐替尼治疗无反应的晚期HCC患者（临床试验号：NCT04642547），产生了有意义的临床反应。

因此，该研究结果显示，联合治疗可能代表了约50%的晚期HCC患者的一种有希望的策略，这些患者的EGFR水平较高。

 

原始出处：

Haojie Jin et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature (2021).