虽然近年来在识别单基因神经遗传病的疾病相关基因方面已取得了突破性的进展，但目前对于个性化医疗仍有一个未解决的挑战，即突变携带者是否会表现出相应疾病，如果会，何时以及在多大程度上会表现出来。

因此，阐明外显率和疾病表现性具有很高的必要性和转化潜力，但这通常受到多种因素的影响。X连锁肌张力障碍-帕金森病（XDP、DYT/PARK-TAF1）是一种罕见的疾病，患者共享一个始祖突变并来自同一地区（菲律宾班乃岛）。其是一种由逆转录转座子插入引起的神经退行性疾病，其中多态性六碱基重复对发病年龄的贡献约为50%。

由于当地的临床研究团队积累了相对较大的样本量，也使得XDP成为研究疾病表达相关遗传修饰因子的理想模型。

XDP患者发病年龄的GWAS研究

该研究采用全基因组关联研究（GWAS）来确定改变发病年龄（AAO）的其他因素，研究人员确定了三个与发病年龄显著相关的独立的单核苷酸多态性位点（SNPs）。研究人员发现，X连锁性肌张力障碍-帕金森病中，这些单核苷酸多态性能够解释发病年龄相关的六核苷酸重复无法解释的剩余的25.6％病例以及总年龄变化的13.0％，保护性等位基因则可将疾病发病延迟七年。而上述发现的这些区域包含或邻近MSH3和PMS2，二者被报道亨廷顿病发病年龄改变相关，其可能是通过介导与重复不稳定性相关的共同通路来实现的。

发病年龄和三个独立区域的SNPs之间的关系

综上，该研究结果表明，在X连锁肌张力障碍-帕金森病中，存在着三种潜在的影响DNA错配修复通路的年龄相关调控因子。

原始出处：

Laabs, BH., Klein, C., Pozojevic, J. et al. Identifying genetic modifiers of age-associated penetrance in X-linked dystonia-parkinsonism. Nat Commun 12, 3216 (28 May 2021).