肝转移是晚期胃癌常见的转移部位之一。最佳支持治疗和化疗是胃癌肝转移患者当前主要的治疗手段，治疗后患者中位生存时间不超过12个月。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗等全身治疗疗效的提升，有学者探究了外科手术切除等针对肝转移灶局部治疗的措施，部分患者获得了生存时间的受益，显示出多学科综合治疗对于改善胃癌肝转移患者预后的潜在前景。外科手术应用于胃癌肝转移患者治疗中仍有诸多争议，本文聚焦最新进展，针对胃癌肝转移外科治疗进展的共识与争议问题谈如下看法，能为临床诊治策略制定和相关研究开展提供参考依据。

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1.外科手术在胃癌肝转移中的价值：外科手术包括姑息性切除和治愈为目的切除。姑息性切除以减瘤或对症处理为目的，治愈性手术指包括原发灶和转移灶进行切除达到肿瘤根治目的。肝转移被视为不可治愈因素，因而在已有的东西方胃癌诊治指南中，仅在有出血、梗阻等症状时，推荐外科手术姑息性切除病灶。对于无症状的晚期胃癌患者，既往有研究认为，手术切除原发病灶降低肿瘤负荷可改善患者免疫抑制状态，降低转移风险。为验证此假说，探究减瘤手术的价值，REGATTA多中心临床研究入组了175例具有单一不可治愈因素的晚期胃癌患者。单一不可治愈因素转移患者包括肝转移、腹膜转移或腹主动脉淋巴结转移患者。86例患者接受全身系统化疗，89例接受减瘤手术和术后化疗。单纯化疗组和手术联合化疗组两组2年总体生存时间分别为31.7%和25.1%，中位生存时间分别为16.6个月和14.3个月（P=0.70）。手术联合化疗组患者化疗相关不良反应率更高。在化疗组中，5例患者因不可治愈因素消失，接受了治愈性切除手术。截止数据分析时，4例存活，1例死亡。REGATTA研究虽未能证实减瘤手术的价值，但提示了化疗后再行治愈性手术切除可能是更优的治疗模式。

德国开展的局部晚期可切除胃/食管-胃结合部癌围手术期化疗的Ⅱ/Ⅲ期（AIO-FLOT3）临床试验探究化疗后联合治愈性手术是否能使有限转移的晚期胃癌患者获益。研究共入组238例有效患者。A组为51例无转移可切除胃癌患者，行4周期奥沙利铂+亚叶酸钙+多西他赛+氟尿嘧啶（FLOT）方案化疗，然后手术治疗和术后4周期化疗。B组为60例有限转移患者，行4周期FLOT方案化疗后行治愈性切除手术和术后4周期化疗。C组为127例广泛转移患者，行单纯化疗。B组患者中36例行手术治疗，24例未接受手术治疗，两组中位生存时间分别为31.3个月和15.9个月，无进展生存时间分别为26.7个月和8.4个月。11例肝转移患者中位生存时间为13.6个月。

西班牙学者开展AGAMENON全国登记调研入组了32个中心共1792例晚期胃癌患者，其中92例包括肝转移、腹膜转移和远处淋巴结转移，接受包括转移灶切除的治愈性手术。92例患者1年和3年无病生存率分别为42%和35%，3年总体生存率为30.6%。Markar等报道了英国1997年至2012年全国87 482例胃癌患者中，336例肝转移患者接受了手术治疗。接受联合肝切除治愈性手术患者的生存时间优于仅行胃切除患者，与无肝转移仅行胃切除的胃癌患者生存时间相近。

2016年，欧洲癌症研究与治疗组织联合日本临床肿瘤协作组共同发起针对胃癌肝转移治疗的调查问卷，共122个医疗中心参加。对于可切除的同时性和异时性胃癌肝转移患者，分别有47.5%和50.4%的医疗中心倾向于先行化疗后再行治愈性手术切除。化疗方案选择均是基于铂类化疗方案，其中日本的医疗中心更多选用替吉奥+顺铂（SP）方案和替吉奥+奥沙利铂（SOX）方案。

据此可以认为，外科手术不仅可以对症治疗缓解患者症状，亦是胃癌肝转移综合治疗的组成部分，对改善患者预后有重要价值。在日本胃癌学会发布的第5版《胃癌治疗指南》中，弱推荐仅有少量肝转移灶患者行肝切除手术。

2.合适的患者选择：尽管已有数据提示治愈性手术切除能提升生存时间，但并非所有胃癌肝转移患者均能获益，挑选合适的患者尤为关键。目前尚未建立公认一致的手术指征，但根据预后因素分析可以确定潜在获益人群。治愈性手术切除后患者的预后因素包括肝转移灶个数、大小、肝叶分布、原发胃肿瘤T分期和N分期等。一致报道较多的预后因素是肝转移灶的个数和大小。中国研究型医院学会消化道肿瘤专委会联合国内相关领域专家，制定了“中国分型”，把胃癌肝转移患者分为可切除型、潜在可切除型和不可切除型三类，为手术患者的挑选和治疗决策制定提供参考。对于可切除型患者，建议行术前全身系统治疗，然后行治愈性手术切除；对于潜在可切除型患者，先行全身系统治疗，评估后看是否可以转化为可切除型，再行手术治疗；对于不可切除型，行全身系统治疗为主的综合治疗。结合本中心经验，行治愈性手术需经过多学科团队讨论，尤其需要肝胆外科专家参与，手术时需考虑因素包括：（1）患者全身状态好，无肝外其他不可治愈因素；（2）转移灶个数少、体积小，切除后肝功能可代偿。笔者中心手术指征为：（1）胃原发病灶浸润深度≤T4a且淋巴结转移D2清扫范围内；（2）肝脏转移灶1~3枚，最大病灶直径≤5 cm（或病灶局限于肝脏一叶内），不累及重要血管和胆管。开放手术是目前主要的手术方式，由经验丰富团队微创手术治疗亦安全可行。

3.多学科综合治疗：胃癌肝转移仍需强调多学科综合治疗，其中化疗是重要组成部分。铂类为基础的方案应用较为广泛，东亚国家多采用两药方案，西方国家使用3药或4药方案。不同研究报道中，化疗反应率为24.2%~81.0%，治愈性手术切除率为24.2%~51.0%。探究最优的全身药物治疗方案有助于提高化疗反应率和治愈性手术切除率。

Janijigian等分析了德国和美国381例晚期胃癌病例，发现人表皮生长因子受体（HER）2阳性表达与肠型胃癌、肝转移紧密相关。Park等分析875例晚期胃癌病例，发现肝转移患者比其他部位转移患者HER2阳性率更高。因此，化疗联合HER2靶向治疗可能有助于提升化疗反应率。在RENAISSANCE （AIO-FLOT5）临床研究中，对于HER2阳性有限转移患者加入了曲妥珠单抗靶向治疗。韩国Lee开展了XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案联合拉帕替尼在HER2阳性胃癌肝转移中的Ⅱ期临床研究（NCT02015169），目前已入组完毕，结果尚未公布。

此外，免疫治疗在晚期胃癌中的疗效逐渐凸显。个案报道了胃癌肝转移患者行免疫治疗获得完全病理学缓解，并取得了41个月的生存时间。免疫治疗在胃癌肝转移转化治疗中的作用也值得进一步探索和关注。

4.瓶颈和展望：已有研究证据多来自于回顾性小样本量数据分析，亟需高质量临床研究数据进一步确定治愈性手术在胃癌肝转移中的价值。在欧洲癌症研究与治疗组织联合日本临床肿瘤协作组共同发起调查问卷中，75%的医疗中心每年最多治疗5例胃癌肝转移患者。因此，患者的入组将是临床研究开展难点，相关临床研究也就更需要不同医疗中心的协作和参与。其次，随着分子分型逐渐在临床中应用普及，除了临床病理学指标，分子标志物如微卫星不稳定性能否作为患者筛选的参考依据也值得进一步探究。可以预见，随着多学科综合治疗技术和策略的丰富，胃癌肝转移患者的预后有望进一步得到改善。

原始出处

张珂诚, 陈凛. 胃癌肝转移外科治疗进展的共识与争议 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(14) : 975-978. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20201125-03192.