表皮生长因子受体 （EGFR） 外显子 20 插入 （ex20ins） 约占非小细胞肺癌 （NSCLC） 中 EGFR 突变的 10%，是一组多样化的突变，在结构上不同于更常见的 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 点突变。靶向经典EGFR突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对携带EGFR ex20ins的NSCLC几乎没有疗效。

最近，mobocertinib和amivantamab两种药物获得了美国食品药品监督管理局的加速批准，可用于EGFR ex20ins的NSCLC患者，其他研究药物正在开发中。尽管这两款靶向表皮生长因子受体 （EGFR） 外显子 20 插入 （ex20ins） 的药物获得美国食品药品监督管理局批准，但与抑制野生型 （WT） EGFR 相关的毒性在这些药物中很常见，并影响整体耐受性。Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有新型吡咯嘧啶支架，可增强EGFR ex20ins突变体与WT EGFR的选择性，有效抑制EGFR ex20ins阳性细胞系中的细胞生长。

近期发表在Journal of Clinical Oncology上的一项1/2a期研究评估了一种新型的治疗EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物疗效和安全性。

方法：这项针对zipalertinib的1/2a期研究招募了既往接受铂类化疗的复发性或转移性EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

结果：73例患者接受zipalertinib治疗，剂量水平包括30、45、65、100和150mg，口服，每日两次。患者以女性为主（56%），中位年龄为64岁，并接受了大量预处理（中位既往全身治疗2，范围1-9）。36%的患者既往接受过非ex20ins EGFR TKI，3/73（4.1%）患者接受过既往EGFR ex20ins TKI。

安全性分析：任何级别最常报告的治疗相关不良事件包括皮疹（80%），甲沟炎（32%），腹泻（30%）和疲劳（21%）。在每天两次或服用两次以下100mg药物时没有观察到3级或更高级别的药物相关皮疹或腹泻病例。

在所有测试的zipalertinib剂量水平中都发生了客观反应，在28/73（38.4%）可评估反应的患者中观察到确认的部分缓解（PR）。在16/39（41%）反应可评估的患者中，以100mg的剂量每天两次观察到确诊的PR。

结论：Zipalertinib在经过大量预处理的EGFR ex20ins突变型NSCLC患者中具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，具有可接受的安全性，包括低频率的高级别腹泻和皮疹。

 

参考文献：

 DOI: 10.1200/jco.23.00152