文章来源：医药魔方Pro

先前的研究已证明，ASXL1是包括白血病在内的髓系恶性肿瘤中最常发生突变的基因之一，与不良的临床结果相关。该基因编码 BAP1复合物的核心成分——一种核蛋白。然而，引起ASXL1突变进而改变BAP1活性并驱动这些疾病发展的分子机制仍有待研究，且先前关于ASXL1突变在调节BAP1复合物功能中的作用研究也仍不清楚。

近期，发表在Nature Cancer杂志上的一项研究显示，来自西北大学的科学家们已经确定了ASXL1突变参与白血病发病的分子机制。研究结果还表明，使用小分子抑制剂阻断BAP1复合物可能是一种有希望的白血病靶向治疗方法。

文章第一作者、生物化学与分子遗传学助理教授Lu Wang博士说：“这是首个有利于ASXL1突变白血病患者治疗的抑制剂。”

在这项研究中，科学家们首先通过开发新的抗体来识别具有癌症特异性突变的ASXL1，他们证明ASXL1的突变实际上编码功能获得型蛋白质。具体来说，突变的ASXL1蛋白形成一个短肽，与BAP1复合物结合，增强和稳定BAP1复合物，激活基因表达，最终促进白血病的发展。

基于这一发现，研究小组与西北大学细胞与发育生物学教授Milan Mrksich博士领导的团队合作，进行了30 000多个小分子候选物高通量筛选，并确定了一个first-in-class的小分子抑制剂，命名为iBAP，它能够在体外和体内有效抑制BAP1的活性。