改良型新药是在原有药物基础上进行改进，有一定临床基础，大部分产品不需要进行完整临床试验，在市场竞争中具有较大优势。改良型新药可申请突破性治疗药物，享受国家政策红利。在全球新药研发失败率越来越高，开发新靶点越来越难的情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，改良型新药或许是一个最佳选择。

改良型新药概况

       2016年化学药品新注册分类重新定义了新药及仿制药的概念，新药强调全球新，包括创新药和改良型新药。改良型新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，具有高成功率、高回报、低风险、生命周期长等优势，已成为全球新药研发的主流。在我国带量采购和鼓励药品创新等政策的影响下，改良型新药将持续被市场看好，高销售费用向高研发投入的转变将成必然。

       2010年以来，我国药企在改剂型方面，偏好于将普通片改胶囊、改分散片、改缓释片，多半是为改而改，缺乏考虑其临床价值。这些产品，尤其是缓释制剂，已经成为仿制药质量和疗效一致性评价中的“三改”品种。

改良型新药分类和申报

       为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级。原CFDA于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，重新定义“新药”，并进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。

 

表1 2类新药（改良型新药）分类包含情形及案例

       新2类强调“优效性”，指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势，且境内外均未上市的改良型新药。

       2类新药按新药途径申报包括4类：结构改良、剂型改良、新复方制剂和新适应症。根据食品药品监管总局发布的《化学药品新注册分类申报资料要求》，1、2类新药采用同一套注册文件系统，2类新药需提交原研药品信息，不需要填写化学药品IND申请（I、Ⅱ期临床）药学研究信息汇总表，但在《立题目的与依据》中，需要专门说明拟解决的问题和支持其具有明显临床优势的证据。

       因此，四类改良型新药需通过不同方式对原研药物进行改良，以实现更优的临床效果（优效）。可以说，新2类化药注册要求基本堵死了以前流行的低水平改剂型、给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路。

改良型新药优势

（一）临床需求方面优势

       改良型新药具有明显的临床优势。改良型新药是对已上市药品的升级改良，强调“优效性”，相较于被改良的药品，具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。

1. 有助于提高药物效果。例如亮丙瑞林微球结构使药物活性成分不易被酶降解，改善药物稳定性，显著提高药物效果。

2. 减少用药次数，增强患者顺应性。例如利培酮代谢产物前药超长效制剂3个月肌注一次，一年只需注射4次，与每日给药的常规剂型相比，大大减少了给药次数，增强了患者的用药依从性。

3. 降低副作用，改善安全性。例如紫杉醇白蛋白纳米粒采用纳米粒技术，将药物结合于人血白蛋白形成直径为130 nm的颗粒，过敏反应发生率极低，血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。

图1 改良型新药具有明显的临床优势

（二）药物研发方面优势

       在药物经济学方面，改良型新药具有低风险、低投入、长生命周期、高回报的优势。

1. 与新分子实体相比，改良型新药的研发风险较低，投入成本低。

       在研发风险方面，改良型新药的研发成功率约是新分子实体的3.6倍，研发风险明显低于新分子实体。

       在资金、时间投入方面，开发一个新分子实体药需要开展大量临床前研究和临床研究证明药物安全有效，一个新药的平均研发费用达12亿美元，历时10~15年，而改良型新药可以参考已经批准的药物或已经发表的文献，避免大量重复实验，大大减少研发费用和时间，以新型制剂为例，平均耗资只需0.5亿美元，历时仅3～4年。

2. 与仿制药相比，改良型新药技术或专利壁垒高，生命周期长，回报率高。

       改良型新药与仿制药相比无论是结构改良、剂型改良、新复方制剂或者新适应症，都有一定技术或专利壁垒，如脂质体、微球、纳米粒等工艺复杂以及BE难度大或需要临床验证。但是改良型新药相较仿制药有3~4年的监测期，生命周期明显拉长，回报率也显著提升。

改良型新药特征分析

      《化学药品注册分类改革工作方案》通过对创新药、改良型新药、仿制药进行差异化分类，实施更为精准高效的监管，以实现合理分配审批资源的科学化管理。在政策中设立改良型新药，既能够避免不必要的低水平重复，又能实现针对创新研发的进一步细分，号召企业关注已上市药品的优化革新。

       在政策指引下，针对改良型新药开展的研究逐渐增加，后续的产品申报数量也在不断上升。只是，国内暂时还未出台对改良型新药的特殊监管渠道，配套的技术指导原则和规范尚在探索论证阶段，对产品研发及评估带来一定的难度。从国际经验来看，美国新药申请的505(b) (2)路径比较符合我国改良型新药政策的设计理念。

美国 505(b)(2) 现状

       快速崛起，成为美国新药市场主力

       505(b)(2)申请获批产品数量不断攀升，上市后销售额引人注目。近10年美国通过505(b)(2)申请获批的产品快速增加，2017年环比增长40%，2018年申请获批的产品达75个，505(b)(2)途径申报的新药渐成研发主力，改良新药已成药研大势。

图2 2003—2018年美国505(b)(2)途径获批新药渐成主力

      改良型新药上市后对普通剂型快速替代。改良型新药上市后对普通剂型快速替代，销售大约4~5年达到相对稳定（增速小于20%），稳定后创新制剂产品销售额占整体比例超过70%。

我国改良型新药现状

2类新药方兴未艾

（一）类型分布

        化药新注册分类实施已有3年半的时间，根据CDE注册申报数据，共公布改良型新药受理号317个，其中2.4类受理号（新适应症）最多，有162个，占51% ；其次是 2.2 类（新剂型），见图3。

图3 我国CDE注册申报的改良型新药受理号类型分布

         改良型新药的申报类型分为进口、新药和补充申请。317个改良型新药受理号中，2.1和2.2类以国内企业申报的新药为主，2.4类以国外企业申报的进口药为主，见图4。

图4 不同改良型新药的申报类型分布情况

（二）申报年份分布

        我国2类尚处起步阶段，改良型新药的申报总数量呈现逐年增长趋势。自2017年开始，2类新药申报数量出现井喷式增长，其中2.2和2.4类申报数增长最为显著。见图5。

图5 2016年—2019年10月不同改良型新药申报数量变化情况

（三）申报类别

        国产改良型新药以2.2类为主，其次是2.4类新适应症；而改盐基、改酸根碱基等小改动的2.1类的申报数量略有减少趋势。

图6 2016—2019年10月国产改良型新药申报类别分布

中国改良型新药特征分析

（一）改剂型、新适应症成为主流

      2.2 类改良型新药主要针对新剂型、新工艺等改进，不改变药物的药理活性，主要通过剂型的优势体现产品的临床优势，这方面相对比较简单，具有很明确的研发目标。同时很多改进不需要做大临床验证，因为活性成分未改变，只需要通过 BE 试验证明其药动学一致即可。在成本方面要小得多，这也符合我国目前企业的特点，所以申报数量呈逐年增多的趋势。

       2.4 类改良型新药是新适应症的申报，国外申报数量较多，就目前申报的药品种类来分析，主要集中在肿瘤这一块，进口注册基本上被辉瑞、礼来、诺华、阿斯利康、勃林格殷格翰等这些跨国大公司占据。这主要是因为新出的抗肿瘤药物的适应症只会有条件批准某一种肿瘤，随着研究的更加深入和治疗时间越来越长后，发现对其他肿瘤也有效，又会再次申报，故出现这样的局面，国内的情况也是一样的。

（二）2.1 类和 2.3 类研发热度较低

       总览国内改良型申报数据发现，2.1 类和 2.3 类改良型新药申报较少，原因有很多，但是主要是由于目前国内的药企普遍偏小，研发实力不强，只有极少数药企具有开发这类新药的能力，其次这两类新药必然会做大临床，以证明其疗效，研发时间长、风险相对较大。

三大因素驱动改良型新药行业快速增长

（一）需求端

       慢病患者数量持续增加，改良药需求迫切，年轻化趋势明显。改良型新药可降低药物副作用，增加药物顺应性，对慢性病患者吸引力巨大。慢性病通常起病隐匿，病程长且病情迁延不愈，慢性病患者通常需要长时间甚至终身服药，因此药物副作用更加明显，同时服药依从性也是难题之一。因此降低药物副作用，提高药物顺应性的改良型新药对慢性病患者而具有强大的吸引力。

（二）政策端

       鼓励创新+重视临床价值为整体导向，2类新药受政策支持。新医改致力于解决我国医疗水平不高问题，国家出台优先审批、一致性评价、上市许可人制度等政策，对医药行业影响巨大。质量优质、临床价值高的药品受政策优惠脱颖而出，低门槛、高重复、质量不过关的药品面临淘汰。我国医药行业将迎来企业优胜劣汰，朝向高质量和高技术的方向发展。

表2 政策鼓励2类新药/高端制剂

（三）技术端

       我国创新制剂技术正在奋起追赶，缩小与国外差距。过去，我国制剂创新水平与国外存在较大差距。释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料的创新，涉及多学科，我国除了一些追踪式创新外（如冷冻干燥型口崩片），在制剂技术创新方面总体上相比国外水平存在较大的差距。

       目前，我国创新制剂技术正在奋起追赶，创新制剂平台开始建立，多种剂型改良新药在布局中。基于我国与国际药剂研发水平的差距，近些年我国重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究。

竞争格局与趋势

制药巨头与新型制剂平台双轨并行

（一）全球

       国际制药巨头模式成熟，新型制剂平台企业近年快速发展。

       龙头企业原研产品的迭代从产品即将上市就开始布局，从而延长公司专利药的生命周期。为了缩短研发周期，寻找最佳的给药途径，专利药企业通常采用“合作研发”的模式，即与第三类新型制剂技术型企业合作开发产品，如 Biovail、Nektar等，它们拥有领先的技术水平，是专利药企业理想的合作伙伴。

（二）中国

       涉足2类新药企业较少，规模型药企与DDS平台共求发展。

       国内2类新药属于起步阶段，市场上涉足企业较少且较为分散。与美国类似，我国2类新药企业也可分为两类，一类为具有一定规模创新药企业涉足2类新药领域，以绿叶、科伦为代表，另一类为新型药物释放系统(DDS)平台公司，以越洋医药、科信必成等企业为代表。

表3 我国部分代表性制剂创新企业情况

总结

      基于国家政策法规向创新药倾斜，在国家带量采购、仿制药一致性评价、医保控费等医改政策高压下，仿制药利润逐年下降。同时，我国创新药研发才刚起步，能够独自开发风险性极高的“first-in-class”全球新的企业数量寥寥。但是改良型新药是在原有药物基础上进行改进，有一定临床基础，大部分产品不需要进行完整临床试验，具有成本低、时间短等优势。此外，改良型新药具有显著的产品特点和临床优势，在市场竞争中具有较大优势。

       在《药品注册管理办法（征求意见稿）》中，改良型新药可申请突破性治疗药物等在多处被提及，享受国家政策红利。在全球新药研发失败率越来越高，开发新靶点越来越难的情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，改良型新药或许是一个最佳选择。